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Enfoque del artículo

• Investigación de las interacciones de macrófagos, linfocitos y células madre mesenquimales (MSC) en la regeneración ósea.
• Exploración de cómo las células inmunes influyen en el potencial osteogénico de las MSC y la curación ósea.
• Evaluación de posibles estrategias para optimizar las terapias basadas en células para la regeneración ósea mediante la utilización de interacciones específicas entre las interacciones de las células inmunes con las MSC.

Mensajes clave

• Los macrófagos y los linfocitos desempeñan funciones fundamentales en la regeneración ósea, y diferentes subtipos promueven la formación o la resorción ósea. Su interacción con las MSC es crucial para una curación ósea eficaz.
• El equilibrio entre las células inmunitarias proinflamatorias y antiinflamatorias influye significativamente en el potencial osteogénico de las células madre mesenquimales, y los macrófagos M2, las células T2 auxiliares (Th2) y las células T reguladoras (Treg) son particularmente favorables a la formación ósea.
• Mejorar la capacidad regenerativa del concentrado de aspirado de médula ósea (BMAC) mediante la modulación de la composición y las interacciones de las células inmunitarias ofrece un medio prometedor para mejorar los resultados clínicos en la reparación y regeneración ósea.

Resumen

La regeneración y la reparación ósea son cruciales para la deambulación y la calidad de vida. Factores como la mala salud general, las comorbilidades médicas graves, la inflamación crónica y el envejecimiento pueden provocar un retraso en la curación y la falta de unión de las fracturas, así como defectos óseos persistentes. Las estrategias de bioingeniería para curar los huesos a menudo implican el injerto de concentrado de aspirado de médula ósea autólogo (BMAC) o células madre mesenquimales (MSC) con estructuras biocompatibles. Si bien el BMAC parece prometedor, existe variabilidad en su eficacia debido a discrepancias en la concentración y la solidez de las MSC y en la composición de las células inmunitarias. Comprender los mecanismos por los que los macrófagos y los linfocitos (los principales componentes celulares del BMAC) interactúan con las MSC podría sugerir nuevas estrategias para mejorar la curación ósea. Los macrófagos se polarizan en fenotipos proinflamatorios (M1) o antiinflamatorios (M2) e influyen en el metabolismo celular y la regeneración tisular a través de la secreción de citocinas y otros factores. Las células T, especialmente las células T1 auxiliares (Th1) y Th17, promueven la inflamación y la osteoclastogénesis, mientras que las células T Th2 y reguladoras (Treg) tienen efectos antiinflamatorios pro-reconstructivos, lo que favorece la osteogénesis. La comunicación cruzada entre macrófagos, células T y células madre mesenquimales afecta el microambiente óseo y regula la respuesta inmunitaria local. La manipulación de la proporción y las interacciones de estas células presenta una oportunidad de alterar la capacidad regenerativa local del hueso, lo que potencialmente podría mejorar los resultados clínicos.

Introducción

La curación ósea comprometida a menudo afecta la función del paciente, su potencial de deambulación y su calidad de vida. Los factores que podrían conducir a resultados clínicos indeseables incluyen: mala salud general; comorbilidades médicas graves como diabetes y enfermedad renal crónica; obesidad; medicamentos; y envejecimiento.1,2 La inflamación crónica está presente en muchos de estos escenarios,3 y está asociada con varias afecciones observadas comúnmente, incluyendo osteonecrosis inducida por corticosteroides, pseudoartrosis de fracturas,4-6 y defectos óseos persistentes.

Recientemente, se han desarrollado estrategias de bioingeniería para aumentar la regeneración y reparación ósea. Un enfoque incluye el injerto de células reparadoras y un andamiaje biocompatible. La fuente más común de componentes celulares es el concentrado de aspirado de médula ósea autólogo (BMAC), que cumple con el principio de «manipulación mínima» exigido por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA).7 Otra estrategia es el uso de terapia con células madre, que está permitida por los organismos reguladores en algunos países a pesar de que estas células se someten a más que una «manipulación mínima».

El BMAC es una fuente de células autóloga, segura y confiable que ha demostrado tener una base sólida con una base biológica suficiente para la regeneración ósea. Algunas aplicaciones del BMAC incluyen la mejora de la curación de lesiones osteonecróticas durante la descompresión del núcleo8,9 y la curación de fracturas de huesos largos en estudios preclínicos con animales, así como en ensayos clínicos.10

Sin embargo, los resultados del uso de BMAC no son uniformemente positivos. En un estudio de Cuomo et al.,11 ni el aspirado de médula ósea (BMA) ni el BMA enriquecido con células madre mesenquimales (MSC) mezclado con matriz ósea desmineralizada dieron como resultado una curación confiable de un defecto óseo de tamaño crítico de 6 mm en el fémur de rata. Los autores sugirieron que la cantidad de MSC, la presencia de una señal osteoinductiva mejorada (p. ej., proteína morfogénica ósea 2 (BMP-2)) o la variabilidad del portador se encuentran entre los muchos factores que contribuyen a la deficiencia de formación ósea en este modelo.

El injerto clínico de células progenitoras para la pseudoartrosis de fracturas es seguro y eficaz. En un estudio, el resultado radiológico evaluado mediante tomografías computarizadas preoperatorias y a los cuatro meses del posoperatorio, para el tratamiento de pseudoartrosis, dependía del porcentaje de células progenitoras presentes.12 El BMAC contiene una concentración media de MSC de 0,001% detectada por citometría de flujo; por lo tanto, la calidad del BMAC es un factor importante al considerar la terapia basada en células.13 Además, un metaanálisis reciente del uso de BMAC para el tratamiento de pseudoartrosis de fracturas de tamaño pequeño no crítico informó una tasa de curación de solo el 71% al 77%. Aunque hay informes de que las MSC por sí solas pueden promover la formación ósea,14,15 la unión ósea se logró en solo el 4% al 59% de los casos utilizando MSC solas sin células inmunes.16 Estas tasas de curación en defectos pequeños sugieren que se anticipan resultados sustancialmente peores para defectos óseos de tamaño crítico más grandes. Estos resultados también resaltan la importancia de las células inmunes como fuente de señales paracrinas osteoinductivas. No solo intervienen las células inmunitarias, sino que la presencia de vías endocrinas/metabólicas y factores ambientales también influyen en el proceso de formación ósea.

Los informes clínicos y preclínicos actuales abogan en conjunto por más oportunidades para la optimización de BMAC como terapia celular. La estrategia podría abarcar la focalización específica de las deficiencias de BMAC, incluido el bajo número de células progenitoras, la composición subóptima de células inmunitarias o la variabilidad del biomaterial de administración. El propósito de esta revisión fue resumir las funciones de los principales componentes de las células inmunitarias, incluidos los macrófagos y los linfocitos (células T) en BMAC, en términos de sus efectos sobre la osteogénesis, e identificar la brecha de conocimiento y las oportunidades potenciales para mejorar la osteogénesis mediante un enfoque citoterapéutico de manipulación mínima.

Conclusión

En el contexto de la osteogénesis, se ha demostrado que el cocultivo de MSC con macrófagos mejora la formación ósea.50,57,133 Esto puede atribuirse al potencial de las EV M2 ​​para promover la osteogénesis asociada a MSC y la capacidad de las MSC para diferenciarse de un fenotipo M1 a M2. Los niveles elevados de citocinas inflamatorias, incluidas las citocinas M1 como IFN-γ y TNF-α, se asocian no solo con una deficiencia en la formación de hueso nuevo sino también con la promoción de la formación de osteoclastos, mejorando así la resorción ósea.27 El cocultivo de MSC con células T disminuye los niveles de TNF-α e IFN-γ en el medio de cocultivo, lo que sugiere un efecto antiinflamatorio de las MSC,88 que podría influir en la formación ósea. Además, las células T CD4+ activadas producen factores solubles que contribuyen a la diferenciación osteoblástica de las MSC humanas.84 En los macrófagos y las células T, Th1 y Th17 promueven el fenotipo proinflamatorio M1,21 mientras que las células Th2 y Treg promueven el fenotipo antiinflamatorio M2.114,115 Además, los macrófagos M1 inducen la proliferación de células Th1 y Th17, mientras que M2 induce la proliferación de células Th2 y Treg. Estos hallazgos sugieren el potencial para promover la formación ósea mediante el cocultivo de MSC, macrófagos y células T juntos, lo que resalta la importancia de comprender los roles de estas células. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para futuras terapias para la inmunomodulación del hueso para mejorar la curación de fracturas y reparar defectos óseos.

The interactions of macrophages, lymphocytes, and mesenchymal stem cells during bone regeneration – PubMed

The interactions of macrophages, lymphocytes, and mesenchymal stem cells during bone regeneration – PMC

The interactions of macrophages, lymphocytes, and mesenchymal stem cells during bone regeneration | Bone & Joint

Murayama M, Chow SK, Lee ML, Young B, Ergul YS, Shinohara I, Susuki Y, Toya M, Gao Q, Goodman SB. The interactions of macrophages, lymphocytes, and mesenchymal stem cells during bone regeneration. Bone Joint Res. 2024 Sep 6;13(9):462-473. doi: 10.1302/2046-3758.139.BJR-2024-0122.R1. PMID: 39237112; PMCID: PMC11377107.

© 2024 Murayama et al.

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